27 févr. 2017

"La vitamine D réduit le risque de rhume de 12%" : FAUX !

Nous sommes toujours en hiver, et toujours confrontés aux infections respiratoires propices à cette saison : rhinovirus, bocavirus, influenza virus, virus respiratoire syncytial... on est loin de tous les connaître, parmi les quelques 180 000 virus par minute que nous respirons quotidiennement [1] (pas de panique, l’extrême majorité nous laisse tranquille !). Diminution de l'ensoleillement et donc de la vitamine D, celle-ci est en conséquence considérée comme une hypothèse expliquant l'association entre ces incidences épidémiques et les saisons froides. Du coup, quand une étude sort à ce sujet, la presse santé dégaine les gros titres. Et elle n'y va pas de main morte, je cite : "Voici un puissant anti rhume, la vitamine D", ou d'autres, plus humoristiques comme "Rhume : la vitamine D meilleure que la vitamine C". Forcément, il est facile d'être plus efficace que quelque chose dont on n'a toujours pas prouvé un vrai bénéfice clinique (mais le débat n'est pas clos) [2].
Cette efficacité a un chiffre qui revient souvent : 12%. D'après une majorité d'articles de presse, francophone ou anglophone, le risque de rhume serait réduit de 12% par une supplémentation en vitamine D. D'autres vont au delà, comme de 20 à 70% de réduction du risque. On va voir ce que ce n'est pas tout à fait vrai...
Alors que la déficience en vitamine D est un réel problème de santé publique [3], il convient d'être précautionneux : l'excès de zèle n'est pas l'ami du monde scientifique et médical et de sa relation, déjà bien tourmentée, avec le grand public. Petite mise au point sur l'étude qui fait parler d'elle.




Vitamine D : un vrai problème à grande échelle

Une introduction sur prévalence pandémique du déficit en vitamine D est nécessaire pour ne pas que cet article soit perçu comme un procès envers elle. D'un regard épidémiologique, la situation est bien établie et reconnue : nous manquons globalement tous de vitamine D dans nos sociétés modernes. Santé Publique France (ex-InVS) [4] et l'Académie Nationale de Médecine [5] le confirmaient une nouvelle fois en 2012 avec 75 à 80% des français au moins en insuffisance (25(OH)D < 30 ng/mL), et 50% en déficit modéré à sévère (25(OH)D < 20 ng/mL). Un déficit qui touche encore plus fortement certaines fractions de la population (les séniors, les personnes à peau foncée, en surpoids, ou souffrant de certaines pathologies notamment rénales). Les ingrédients de cette situation : notre mode de vie caractérisé par une faible exposition solaire (manque d'activité physique en plein-air, activités professionnelles et transports en intérieur), à des latitudes peu propices à la synthèse de vitamine D de l'automne au printemps, et avec une alimentation ne comblant clairement pas les besoins (enquêtes SUVIMAX, ENNS et INCA2). Même une bonne diététique, sauf à devoir manger un bon kilogramme de poissons gras par jour ! En conséquence : c'est peut-être bien la seule supplémentation qui se justifie vraiment et ce, à une grande échelle. Les répercussions sanitaires de ce déficit sont difficiles à isoler. Les données sont en faveur d'une association inverse entre les taux de vitamine D et le risque de développer certaines pathologies chroniques comme les cancers [6] mais aussi les pathologies musculosquelettiques, auto-immunes, cardiovasculaires, les troubles de fertilité et de grossesse, les démences, et au final : la mortalité totale [7]. Mais sans que l'on soit sûr de la part de cause ou de résultat à la maladie, et sans que les essais de supplémentation ne parviennent encore à porter leurs fruits [8] (bien que leur méthodologie, dont la dose et la durée de traitement, puisse l'expliquer).

L'illusion statistique : un autre vrai problème à grande échelle


Malgré ce constat, restons prudents et dé-pa-ssio-nnons-nous ! Même s'il faut défendre, faire connaître et trouver des réponses au problème de santé publique que constitue cette déficience généralisée en vitamine D, l'exagération et l'emballement occasionnent souvent un retour de bâton qu'il sera dur d'assumer. Celui-ci portera atteinte à la crédibilité du reste, du fond.
La presse n'en a que faire, elle ne se dérange pas des conséquences de titrer 5 ans plus tôt "Prendre de la vitamine D ne protège pas du rhume", aujourd'hui "De la vitamine D contre le rhume", et demain ? Un éternel recommencement qui fait perdre la tête des lecteurs, le grand public devient méfiant !

Alors que les méta-analyses se concordaient à trouver une association entre des taux sériques bas de vitamine D et un risque accru d'infection respiratoire aiguë, mais pas entre une supplémentation et ce même risque, un nouveau papier est paru dans le British Medical Journal (lien) [9]. Méta-analyse combinant les données d'une série d'études indépendantes sur ce sujet (les chercheurs n'ont pas eux-même réalisé d'essai clinique), elle apporterait une "nouvelle indication majeure de la supplémentation en vitamine D". La presse s'engouffre dans la brèche, et parvient en plus à ... pondre des chiffres absents de l'étude.

Il est inconcevable de ne pas accepter que l'outil statistique doit être compris, alors qu'on accepte de faire de la communication sur des résultats qui sont le produit de cet outil ? Pierre angulaire difficile à appréhender de la production scientifique contemporaine, on doit subir approximations et malentendus sur son interprétation. Cette fois-ci, cela ne concerne pas la fameuse p-value déjà tant maltraitée !

Vitamine D et infection respiratoire : ce que valent l'étude et la communication faite autour


Un Odds Ratio n'est pas un Risque Relatif

Revenons-en à la méta-analyse parue dans le BMJ [9]. J'ai pris connaissance de cette publication en lisant une note d'un journaliste scientifique pourtant réputé, qui faisait mention de % de réduction du risque. Curieux, je consulte le papier, et je suis interpellé : à aucun moment, les chercheurs n'ont parlé d'une réduction du risque d'infection de 12% (ou 20 ou 70%). Or ces pourcentages (surtout 12%) font le tour de la presse. Plus inquiétant, même de la presse spécialisée : le JIM, Medscape, Webmd... Des exceptions, comme la Gazette de Havard, ne se prennent pas le pied dans le tapis, ouf.

L'origine du malentendu est un piège paradoxalement aussi bien connu que tenace : la confusion entre les Odds Ratio (OR) et le Risque Relatif (RR). Même Wikipedia, loin d'être une bible élitiste des statistiques, met en garde : "Odds ratios have often been confused with relative risk in medical literature." Et au sein du monde scientifique, il n'est pas rare que les chercheurs doivent se rappeler entre eux du risque de confusion [10, 11]. Celle-ci a frappé cette fois du côté des journalistes.

Si vous êtes allergiques aux statistiques, veuillez prendre votre traitement habituel !
On va (essayer de) faire simple. Les chercheurs ont calculé ce qu'on appelle un Odds Ratio (OR), une mesure statistique, peu intuitive, mesurant le degré de dépendance entre des variables. Il est souvent utilisé quand son cousin, le Risque Relatif (RR), n'est pas calculable (pour des raisons de méthodologie). Le RR, lui, mesure le risque de survenue d'un événement dans un groupe par rapport à l’autre. L'OR ou le RR sont un chiffre soit inférieur à 1 (signant un effet bénéfique), soit égal à 1 (absence d'effet), soit supérieur à 1 (signant un effet délétère). Plus l'OR ou le RR est éloigné de 1, plus l'effet est fort. Avec le RR, on peut calculer la réduction relative du risque qui est égale à 1-RR. Exemple : si le RR de rhume est égal à 0,75 sous vitamine D, il y a 25% de réduction relative de ce risque.
Mais avec l'OR, cela ne marche pas comme ça...
L’OR peut être considéré comme une estimation du RR lorsque la fréquence de l’événement est faible, en dessous de 10-25% environ [10]. Sauf que ces infections "saisonnières" sont extrêmement fréquentes : dans l'étude, le risque que les personnes suivies déclarent au moins une infection respiratoire aiguë est de 42,2% [12], bien au delà des 10-25%. Il n'est dès lors pas possible de jouer avec l'OR comme un RR, car il surestime l'effet du traitement ou de l'exposition.

Or c'est ce qu'ont fait les journalistes. L'OR ajusté de cette méta-analyse, de 0.88, a été interprété comme un Risque Relatif (RR) d’où le 12% de diminution du risque (1-0.88=0.12). Ce 12% mis en exergue par tout le monde sauf les chercheurs de l’étude est une sortie de la route statistique !
Quant à ceux ayant parlé de 20% ou 70%, ils ont sorti ces chiffres des OR des sous-groupes de la population étudiée où l'effet bénéfique était mesuré plus fort. De même, ces chiffres sont faux (en outre, certains résultats de sous-groupes ont une puissance statistique plus faible et ne sont que suggestifs).

Malhonnêteté, incompétence, ou expansion virale d'une information fausse qui ne fera à aucun moment l'objet de vérification par des personnes compétentes ? Quant aux chercheurs, ils n'ont pas trompé : à aucun moment ils n'ont chiffré une réduction de risque. Mais ils ont tendu la perche pour que d'autres le fassent (mal)...

Un bénéfice estimé plutôt modeste

Il est possible d'estimer le RR et donc la réduction relative du risque à partir d'un OR. Des chercheurs ont proposé une formule, validée, dans le Journal of the American Medical Association [13], lorsque le risque de base de la condition étudiée est supérieur à 10% comme dans notre cas.

A partir de l'OR ajusté de 0.88 et du risque de base de 42% d'avoir au moins une infection respiratoire aiguë, cette formule calcule un RR à 0.93. Il y aurait donc 7% de réduction du risque, relative aux personnes qui tomberaient malades en temps normal. Dans la population totale, la supplémentation fait baisser le risque absolu d'avoir une infection respiratoire aiguë de 42.2% à 39.1% (soit 3.1%). Effet bénéfique plutôt modeste encore plus proche de la non significativité statistique : l'intervalle de confiance à 95% (qui fait en gros office de "p-value"), passe de [0.81;0.96] pour l'OR à [0.88;0.98] pour le RR. A deux décimales près, le RR estimé est non significatif.

Le bénéfice est modeste, mais dans le cadre d'une maladie fréquente, il garde son intérêt, répondent les auteurs à juste titre sur le BMJ. Les auteurs ayant du en effet se justifier suite à la publication: cette méta-analyse fait réagir sur le BMJ une communauté scientifique et médicale qui apparaît bien divisée sur le sujet. De nombreuses réponses virulentes à l'étude sont parues dans la section "Réponses" de l'article.

Pas de réponse certaine à la question

Alors, est-ce que la vitamine D prévient les rhumes ?
Déjà, ce ne sont pas stricto sensu les rhumes qui ont été étudiés, ni les grippes, mais les infections respiratoires aiguës. Une mixture de conditions virales diverses et plus rarement, bactériennes : grippe, rhinites, rhino-pharyngites, laryngites, sinusites, otites, angines, pneumopathies, etc...

Ok, mais alors, est-ce que la vitamine D prévient les infections respiratoires aiguës ?
Peut-être bien un petit peu. Si la méta-analyse a bien sélectionné ses données (cela fait débat entre chercheurs). Alors c'est ce que suggèrent : la réduction relative du risque estimée à 7%, et la réduction absolue du risque de 3% chez tous les participants. Plus ou moins en fonction des sous-groupes (posologie, sévérité du déficit initial...). Cela n'est pas négligeable devant l'incidence élevée de ces infections, et cela pourrait être encore mieux si l'on excluait les essais faits sous vitamine D2, avec des méga-doses et des posologies non optimales (disons, en dessous 800 UI/j, en étant conciliant).
Mais loin est l'hypothèse que la diminution de nos taux de vitamine D en hiver explique en grande partie l’occurrence des ces infections. D'autres explications existent : confinement et baisse de l'aération intérieure, diminution du rayonnement UV (auquel sont sensibles virus et bactéries), température froide et faible taux d'humidité (facilitant la propagation aéroportée des virus) [14].

Faut-il se supplémenter en vitamine D en général ? Très probablement que oui, en fonction de votre statut initial (voir avec votre médecin, vous faites peut-être partie de la minorité de français aux taux satisfaisants). En privilégiant la vitamine D3 avec un dosage quotidien ou hebdomadaire (éviter les ampoules méga-doses trimestrielles, semestrielles...). Mais si vous attrapez un rhume ou la grippe, soyez indulgent envers cette vitamine. Elle ne peut pas faire des miracles !
Heureusement que les statistiques existent car à petite échelle mais sur plusieurs individus, je ne serai pas capable de déterminer si les patients et les proches que je supplémente ont réellement moins d'infections respiratoires hivernales. Sur moi non plus, d'ailleurs.

Petit apparté pour lequel toute opportunité est bonne à prendre


Au fait, quand vous avez un rhume, nez qui coule, toux qui irrite, mal de tête... N'oubliez pas : les médicaments anti-rhume ne servent à rien. Le rhume guérit seul, et l'offre pharmaceutique est plus susceptible d'entraîner des effets indésirables que de vous apporter un bénéfice. Seul le paracétamol garde son indication, notamment pour passer de meilleures nuits durant cette semaine (ou ces 7 jours, c'est selon) !



Références


[1] Whon, Tae Woong, Min-Soo Kim, Seong Woon Roh, Na-Ri Shin, Hae-Won Lee, and Jin-Woo Bae. “Metagenomic Characterization of Airborne Viral DNA Diversity in the Near-Surface Atmosphere.” Journal of Virology 86, no. 15 (August 1, 2012): 8221–31. doi:10.1128/JVI.00293-12.


[2] Douglas, R. M., H. Hemila, R. D’Souza, E. B. Chalker, and B. Treacy. “Vitamin C for Preventing and Treating the Common Cold.” The Cochrane Database of Systematic Reviews, no. 4 (October 18, 2004): CD000980. doi:10.1002/14651858.CD000980.pub2.


[3] Palacios, Cristina, and Lilliana Gonzalez. “Is Vitamin D Deficiency a Major Global Public Health Problem?” The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 144PA (October 2014): 138–45. doi:10.1016/j.jsbmb.2013.11.003.


[4] Vernay, M., Sponga, M., Salanave, B., Oléko, A., Deschamps, V., Malon, A., & Castetbon, K. (2011). O62 Statut en vitamine D de la population adulte en France: l’étude nationale nutrition santé (ENNS, 2006–2007). Cahiers de Nutrition et de Diététique, 46, S50-S51.

[5] Salle, B., Duhamel, J. F., & Souberbielle, J. (2012). Statut vitaminique, rôle extra osseux et besoins quotidiens en vitamine D. Rapport, conclusions et recommandations. Académie Nationale de Médecine, 40.

[6] Feldman, David, Aruna V. Krishnan, Srilatha Swami, Edward Giovannucci, and Brian J. Feldman. “The Role of Vitamin D in Reducing Cancer Risk and Progression.” Nature Reviews Cancer 14, no. 5 (May 2014): 342–57. doi:10.1038/nrc3691.


[7] Pludowski, Pawel, Michael F. Holick, Stefan Pilz, Carol L. Wagner, Bruce W. Hollis, William B. Grant, Yehuda Shoenfeld, et al. “Vitamin D Effects on Musculoskeletal Health, Immunity, Autoimmunity, Cardiovascular Disease, Cancer, Fertility, Pregnancy, Dementia and mortality—A Review of Recent Evidence.” Autoimmunity Reviews 12, no. 10 (August 2013): 976–89. doi:10.1016/j.autrev.2013.02.004.


[8] Bolland, Mark J, Andrew Grey, Greg D Gamble, and Ian R Reid. “The Effect of Vitamin D Supplementation on Skeletal, Vascular, or Cancer Outcomes: A Trial Sequential Meta-Analysis.” The Lancet Diabetes & Endocrinology 2, no. 4 (April 2014): 307–20. doi:10.1016/S2213-8587(13)70212-2.

[9] Martineau, Adrian R., David A. Jolliffe, Richard L. Hooper, Lauren Greenberg, John F. Aloia, Peter Bergman, Gal Dubnov-Raz, et al. “Vitamin D Supplementation to Prevent Acute Respiratory Tract Infections: Systematic Review and Meta-Analysis of Individual Participant Data.” BMJ 356 (February 15, 2017): i6583. doi:10.1136/bmj.i6583.

[10] Davies, Huw Talfryn Oakley, Iain Kinloch Crombie, and Manouche Tavakoli. “When Can Odds Ratios Mislead?” BMJ 316, no. 7136 (March 28, 1998): 989–91. doi:10.1136/bmj.316.7136.989.

[11] Sainani, Kristin L., Gabriela Schmajuk, and Vincent Liu. “A Caution on Interpreting Odds Ratios.” Sleep 32, no. 8 (August 1, 2009): 976.


[12] Bolland, Mark J., and Alison Avenell. “Do Vitamin D Supplements Help Prevent Respiratory Tract Infections?” BMJ 356 (February 15, 2017): j456. doi:10.1136/bmj.j456.

[13] Zhang, Jun, and Kai F. Yu. “What’s the Relative Risk?: A Method of Correcting the Odds Ratio in Cohort Studies of Common Outcomes.” JAMA 280, no. 19 (November 18, 1998): 1690–91. doi:10.1001/jama.280.19.1690.

[14] Lowen, Anice C., Samira Mubareka, John Steel, and Peter Palese. “Influenza Virus Transmission Is Dependent on Relative Humidity and Temperature.” PLOS Pathogens 3, no. 10 (October 19, 2007): e151. doi:10.1371/journal.ppat.0030151.

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